Autor: Carlos Augusto Côrtes
Introdução à Farmacologia das Drogas
As drogas que agem no sistema nervoso central (SNC) estavam entre as principais a serem descobertas pelos seres humanos primitivos representam ainda o grupo mais largamente utilizado de agentes farmacológicos. Além do seu uso na terapia, as drogas que agem no SNC são utilizadas sem prescrição médica para aumentar a sensação de bem estar de uma pessoa. A cafeína, o álcool e a nicotina são drogas socialmente aceitas em muitos países, e o seu consumo é praticado por todo o mundo. Como algumas das drogas deste grupo provocam o vício e causam graves distúrbios pessoais, sociais e econômicos, as sociedades descobriram que é necessário controlar o seu uso e a sua disponibilidade.
Nas últimas duas décadas, no entanto, avanços dramáticos tem sido feitos na metodologia da farmacologia do SNC. Agora é possível estudar a ação de uma droga nas células individuais e até dentro de canais iônicos isolados dentro das sinapses.
Primeiro, está claro que quase todas as drogas com efeitos sobre o SNC agem em receptores específicos que modulam a transmissão sináptica. Um número muito pequeno de agentes, tais como os anestésicos gerais e o álcool, podem apresentar ações não específicas sobre as membranas, mas até mesmo estas ações não mediadas por receptores provocam alterações demonstráveis na transmissão sináptica.
Segundo, as drogas estão entre as armas mais importantes para avaliação de todos os aspectos da fisiologia do SNC, a partir do mecanismo das convulções até a compreensão da memória a longo prazo. Os agonistas que mimetizam os transmissores e os antagonistas são, ambos, extremamente úteis em tais modos.
Terceiro, o estudo das ações das drogas com eficácia clínica conhecida levou a algumas das hipóteses mais frutíferas quanto aos mecanismos de doença
Por exemplo, a informação sobre a ação das drogas antipsicóticas nos receptores de dopamina forneceu a base para principais hipóteses sobre a fisiopatologia da esquizofrenia. As análises de efeitos de numerosos agonistas e antagonistas sobre os receptores do ácido B-aminobutírico (GABA) criaram novos conceitos relativos à fisiopatologia de numerosas doenças, inclusive a ansiedade e a milepsia.
Métodos para o estudo da farmacologia do SNC
Os estudos elétricos detalhados da ação de drogas sobre os canais, tanto os controlados pela voltagem como os controlados pelo transmissor, foram grandemente facilitados pela introdução de métodos que utilizam o clampeamento de voltagem. Os métodos histoquímicos, imunológicos e radioisotópicos foram largamente utilizados para mapear a distribuição de transmissores específicos, dos seus sistemas enzimáticos associados e dos seus receptores. A clonagem molecular está agora tendo um impacto importante sobre a nossa compreensão dos receptores do SNC. Estas técnicas tornam possível a determinação da estrutura molecular precisa dos receptores e dos seus canais associados.
Canais de íons
As membranas das células nervosas contém dois tipos de canais definidos com base nos mecanismos que controlam o seu portão ou comporta. O primeiro mecanismo é o da membrana com portão sensível à voltagem; o segundo mecanismo é o do portão quimicamente ativo. O canal de sódio sensível à voltagem para o coração é um exemplo do primeiro tipo e é muito importante no SNC. Nas células nervosas, estes canais estão responsáveis pelo potencial de ação rápido, que transmite o sinal do corpo celular para o terminal do nervo. Existem muitos canais sensíveis à voltagem no corpo celular, nos dendritos e no segmento inicial, que agem em escala de tempo muito mais lenta e que modulam a taxa na qual o neurônio descarrega.
Os canais quimicamente ativados, também chamados canais operadores por receptores, são abertos pela ação dos neurotransmissores e de outros agentes químicos.
Os receptores do neurotransmissor e os seus canais de íon estão concentrados nas membranas subsinápticas – por exemplo, o receptor neuromuscular nicotínico da placa terminal do músculo esquelético.
Evidências recentes sugerem que a visão tradicional dos canis com portões elétricos e químicos completamente separados necessita de modificação. Em particular,alguns receptores de neurotransmissor são acoplados a canais sensíveis via sistemas de segundos mensageiros.
A Sinapse e os Potenciais Sinápticos
A comunicação entre os neurônios no SNC ocorre através de sinapses químicas na grande maioria dos casos.
Os eventos envolvidos na liberação do transmissor do terminal pré-sinaptico têm sido estudados mais extensivamente na junção neuromuscular dos vertebrados e na sinapse gigante da lula. Um potencial de ação na fibra pré-sinaptica se propaga para o terminal sináptico e ativa os canis de cálcio sensíveis à voltagem na membrana do terminal. O cálcio flui para dentro do terminal, e o aumento na concentração de cálcio intraterminal promove a fusão das vesículas sinápticas com a membrana pré-sinaptica. O transmissor contido nas vesículas é liberado dentro da fenda sináptica e se difunde para os receptores na membrana pós-sináptica. O tempo entre a chegada do potencial de ação pré-sinaptico e o início da resposta pós-sinaptica é de aproximadamente 0,5 ms. A maior parte deste tempo é consumida pelo processo de liberação, principalmente o tempo necessário para que os canais de cálcio se abram.
A primeira análise sistemática dos potenciais sinápticos no SNC foi feita por Eccles e cols, que fizeram registros intracelulares em motoneurônios espinhais no início da década de 1950. Quando um microeletrodo entra numa célula, ocorre uma súbita alteração no potencial registrado pelo eletrodo, que é tipicamente de cerca de – 70 mV. Este é o pontecial de repouso da membrana do neurônio. Dois tipos de vias, a excitatória e a inibitória, são observados no motoneurônio. Quando uma via excitatória é estimulada, uma pequena despolarização ou potencial pós-sinaptico excitatório (PPSE) é registrado. Este potencial se deve ao transmissor excitatório ativando um grande aumento na permeabilidade ao sódio e ao potássio. A duração destes potenciais é bastante breve, normalmente menos de 20 ms. A alteração da intensidade do estímulo para a via e , portanto, do número de fibras pré-sinapticas ativadas, provoca alteração graduada no tamanho da despolarização. Isto indica que a contribuição de uma única fibra para o PPSE é bastante pequena. Quando um número suficiente de fibras excitatórias é ativado, o PPSE despolariza a célula pós-sináptica para o limiar, e é gerado um potencial de tudo-ou-nada.
Quando uma via inibitórioa é estimulada, a membrana pós-sináptica é hiperpolarizada, produzindo um potencial pós-sinaptico inibitório (PPSI). Numerosas sinapses inibitórias têm que ser ativadas juntas para alterar de forma apreciável o potencial de membrana. Esta hiperpolarização se deve a um aumento seletivo na permeailidade da membrana para os íons de cloro que fluem para dentro da célula durante o PPSI. Se um PPSE que, sob condições de repouso, evocaria um potencial de ação na célula pós-sinaptica é omitido durante um PPSI, ele não evoca mis um potencial de ação, porque o PPSI moveu o potencial de membrana para adiante do limiar para a geração do potencial de ação. Um segundo tipo de inibição é chamdo de inibição pré-sinaptica. No SNC, isto é limitado às fibras sensoriais que entram no tronco cerebral e na medula espinal. Os terminais sinápticos excitatórios destas fibras sensoriais recebem sinapses conhecidas com sinapses axônicas. Quando ativas, as sinapses axônicas reduzem a quantidade de transmissor liberado das sinapses de fibras sensoriais. A inibição sináptica em um indivíduo não anestisiado dura dezenas de milissegundos.
Locais de Ação de Drogas
Virtualmente, todas as drogas que agem no SNC produzem os seus efeitos através da modificação de algum estágio na transmissão sináptica química.
As drogas que agem sobre a síntese, a estocagem, o metabolismo e a liberação de neurotransmissores caem na categoria pré-sinaptica. A transmissão sináptica pode ser deprimida pelo bloqueio de transmissor ou pelo bloqueio da estocagem. O bloqueio do catabolismo do transmissor deve aumentar a quantidade de transmissor liberado por cada impulso. As drogas também podem alterar a liberação de catecolaminas a partir das sinapses colinérgicas. A capsaicina causa a liberação do peptídio, e a toxina tetânica bloqueia a liberação de transmissores inibitórios de aminoácidos. Depois que o transmissor entra na fenda sináptica, sua ação é terminada tanto pela captação quanto pela degradação. Para a maioria DOS neurotransmissores, existem mecanismos de captação para dentro do terminal sináptico e também dentro da neuróglia circundante. A cocaína, por exemplo, bloqueia a captação de catecolaminas nas sinapses adrenérgicas, portanto tencializa a ação destas aminas. A acetilcolina, no entanto, é mais inata pela degradação enzimática. Os anticolinesterásicos bloqueiam a degradação de acetilcolina e, dessa maneira, prolonga a sua ação.
Na região pós-sináptica, o receptor de transmissor fornece primário de ação das drogas. As drogas podem agir tanto como antagonistas ou transmissores agonistas, como os opiáceos, que mimetizam a ação da encefalina, ou podem bloquear a função do receptor. O antagonismo do receptor é um mecanismo de comum para as drogas do SNC.
Os receptores na maioria das sinapses no SNC estão acoplados aos canais de íon, por exemplo, os barbitúricos penetram e bloqueiam o canal acoplado a muitos receptores de neutransmissores excitatórios. Em outros casos, os receptores são acoplados a enzimas, e a ativação do receptor pode levar a alterações metabólicas na célula pós-sináptica. Tais alterações metabólicas podem alterar a função neuronal através do bloqueio dos canais iônicos sensíveis à voltagem. Estes efeitos podem persistir muito tempo depois que o transmissor
deixou o receptor ,i.e., de dezenas de segundos a minutos. As metilxantinas são exemplos melhor conhecidos de drogas que podem modificar as respostas do neurotransmissor mediadas através do AMPc. Em altas concetrações, as metilxantinas elevam o nível do AMPc através do bloqueio do seu metabolismo e, de tal modo, prolongar a sua ação na célula pós-sináptica.
Os anestésicos gerais e o etanol não são considerados capazes de produzir os seus efeitos através da ligação a receptores específicos. Sua ações estão estreitamente correlacionadas com a sua lipofilicidade. Acredita-se que estas drogas diminuem a liberação de transmissor de responsividade pós-sináptica através da interação com lipídios e das proteínas da membrana.
A seletividade de ação da droga se baseia quase inteiramente no fato de que diferentes transmissores são utilizados por diferentes grupos de neurônios. Além estes vários transmissores geralmente são segregados dentro de sistemas neuronais que servem a funções do SNC muito diferentes. Sem tal segregação , seria impossível modificar de forma seletiva a função do SNC mesmo que fosse disponível uma droga capaz de operar em um único sistema de neurotransmissor.
Identificação DOS Neurotransmissores Centrais
Como a seletividade da droga se baseia no fato de que vias diferentes utilizam transmissores diferentes, é um objetivo primário dos neurofarmacologistas identificar os transmissores nas vias do SNC. Estabelecer que uma substância química é um transmissor tem sido bem mais difícil para as sinapses centrais do que para as sinapses periféricas. Para identificar um
transmissor basta mostrar que estimulação de uma via libera o suficiente da substância para produzir a resposta pós-sináptica. Na prática, esta experiência não pode ser feita satisfatoriamente por menos duas razões. Primeiro, a
complexidade anatômica do SNC evita a ativação seletiva de um único conjunto de terminais sinápticos. Segundo, as técnicas disponíveis para medir o transmissor liberado e para administrar o transmissor não são suficientemente precisas para satisfazer as necessidades quantitativas. Por tal motivo, os seguintes critérios foram estabelecidos para identificação do transmissor.
Localização
Várias abordagens têm sido realizadas para provar que um transmissor suspeito se localiza no terminal pré-sináptico da via sob estudo. Estas abordagens incluem análises bioquímicas de concentrações regionais de transmissores suspeitos, geralmente combinadas com a interrupção de vias específicas, e com técnicas de microcitoquímica.
As técnicas imunocitoquímicas provaram ser muito úteis na localização dos peptídicos e das enzimas que sintetizam ou que degradam os transmissores não peptídicos.
Mimetismo sináptico
A aplicação da substância suspeita deve produzir uma resposta que mimetiza a ação do neurotransmissor liberado pela estimulação do nervo. A microiontoforese, que permite a administração de droga altamente localizada, tem sido uma técnica valiosa para avaliar a ação de transmissores suspeitos. Não obstante, como o diferentes transmissores podem evocar alterações de condutância iônica idêntica, este achado não é suficiente. Assim o antagonismo farmacológicos seletivo é utilizado para estabelecer posteriormente que o transmissor suspeito está agindo de forma idêntica à do transmissor sinapticamente liberado. Devido à complexidade do SNC, o antagonismo farmacológico específico de uma resposta sináptica fornece uma técnica particularmente poderosa para a identificação do transmissor.
Organização Celular do Cérebro
Em muitas circunstâncias, os sistemas neuronais no SNC podem ser divididos em duas grandes categorias: Sistema hierárquicos e Sistemas difusos ou não-específicos.
Sistemas hierárquicos
Estes sistemas incluem todas as vias diretamente envolvidas na percepção sensorial e no controle motor. As vias, em geral, estão claramente delineadas, sendo compostas de grandes fibras mielinizadas que podem usualmente conduzir os potenciais de ação em mais de 50 m/s. A informação é tipicamente fásica, e nos sistemas sensoriais a informação é processada seqüentemente por interações sucessivas a cada núcleo de retransmissão no seu caminho para o córtex. Uma lesão em qualquer elo incapacita o sistema. Dentro de cada núcleo e no cortéx existem dois tipos de células: neurônios de retransmissão ou projeção e neurônios de circuito local. Os neurônios de projeção que formam as vias interconectantes transmitem sinais por longas distâncias. Os corpos celulares são relativamente grandes, e os axônios emitem colaterais que se arborizam de forma extensa na mudança do neurônio. Estes neurônios são excitatórios, e as suas interferências sinápticas são de vida muito curta. O transmissor excitatório é liberado destas células é, na maioria das vezes, o glutamato. Os neurônios de circuito local são tipicamente menores do que os neurônios de projeção, e os seus axônios arborizam na vizinhança imediata do corpo celular. Em sua grande maioria estes neurônios são inibitórios liberam tanto o ácido gama-aminoburítico (GABA) como a glicina e fazem sinapse primariamente no corpo celular dos neurônios preposição mais também podem fazer com os dendritos dos neurônios de circuito local na medula espinal forma sinapses axoaxônicas nos terminais dos axônios sensoriais. Dois tipos comuns de vias destes neurônios incluem as vias correntes de regeneração e as vias de feedback anterógrado.
Sistemas neuronais não-específicos ou difusos
Os sistemas neuronais que contêm uma das monoaminas – norepinefrina, dopamina ou 5-hidroxitriptamina (serotomina) fornecem exemplos desta categoria certas outras vias na formação relicular possivelmente, . algumas vias que contêm peptídio também pertencem a esta categoria. Estes sistemas diferem em formas fundamentais de sistemas hierárquicos, e os sistemas noradrenérgicos servem para ilustrar as diferenças.
Os corpos celulares noradrenérgicos são encontrados primariamente em um grupo compacto de células chamado locus ceruleus, localizado na substância cinzenta central pontina caudal. O número de neurônios neste grupo de células é bastante pequeno, aproximadamente 1.500 em cada lado do cérebro do rato . Os axônios destes neurônios são muito finos e não mielinizados. Na verdade, perdiam-se inteiramente com as técnicas anatômicas clássicas. Só depois do meio da década de 1960, quando a técnica histoquímica de fluorescência do formaldeído foi aplicado para o estudo das tecidos do SNC, é que a anatomia dos sistemas que contêm monoamina foi descrita, conduzem muito lentamente a sinapse por não serem mielinizados.
Neurotransmissores Centrais ( Neurotransmissores individuais )
Numerosas moléculas pequenas foram isoladas do cérebro, e os estudos que utilizaram diversas abordagens sugerem que tais agentes podem ser neutransmissores, são também conhecidos como neurotransmissores individuais pelos seguintes mediadores químicos:
Noradrenalina,
Dopamina,
Acetilcolina,
Aminoácidos excitatórios,
Aminoácidos inibitórios: ácido y-aminobutírico (GABA) e glicina,
Histamina,
óxido nítrico.
Noradrenalina no Sistema Nervoso Central
Os mecanismos para síntese, armazenamento, liberação e recaptação de noradrenalina no SNC são essencialmente os mesmos que na periferia, da mesma maneira que são os receptores.
Os corpos celulares noradrenérgicos ocorrem em grupos distintos, Principalmente na ponte e na medula, sendo o locus ceruleus um desses grupos celulares importantes.
As vias noradrenérgicas, seguindo sobretudo nos feixes noradrenérgicos ventral e dorsal, terminam difusamente no córtex, hipotálamo, cerebelo, e medula espinal.
As ações da noradrenalina são principalmente inibitórias (B-receptores), porém algumas são excitatórias (alfa – ou B-receptores).
A transmissão noradrenérgica é considerada importante: no controle do humor (deficiência funcional resultando em depressão) e na função do “sistema de recompensa”, no sistema de “vigília”, controlando a insônia e a vigília; na regulação da pressão sangüínea.
As drogas psicotrópicas que atuam parcial ou principalmente na transmissão noradrenérgica no SNC incluem: antidepressivos, cocaína, anfetamina. Algumas drogas anti-hipertensivas (por exemplo, clonidina, metildopa) atuam principalmente na transmissão noradrenérgica no SNC.
Aspectos funcionais da noradrenalina
Se anoradrenalina for aplicada através de microiontoforese a células individuais no cérebro, o efeito mais freqüentemente visto é inibitório, sendo, na maioria das vezes, produzido pela ativação dos adrenorreceptores. A ativação da adenilato-ciclase, com acumulante do AMPc, tem sido demonstrada sem equívocos como mecanismo de ação em vários tipos de neurônios do SNC. Em algumas situações, contudo, a noradrenalina tem um efeito excitatório, mediado tanto por alfa quanto por beta-adrenorreceptores.
Existe ainda um grande abismo entre esses bem caracterizados mecanismos neuronais e uma compreensão das respostas comportamentais e fisiológicas nas quais se acredita que neurônios noradrenérgicos, com base nos estudos de lesão e nos efeitos das drogas, participem. As mais importantes dessas funções comportamentais e fisiológicas são:
sistema de recompensa e humor;
estado de vigília
pressão sangüínea e regulação neuroendócrina.
Sistema de recompensa e humor
Se forem implantados eletrodo na região da projeção noradrenérgica do locus ceruleus para o sistema líbico e córtex dos animais experimentais, os animais rapidamente adotam freqüência elevada de auto-estimulação. Esta resposta é responsável por drogas que impedem a transmissão noradrenérgica. Estudos deste tipo levaram à sugestão de que vias noradrenérgicas constituem um sistema de “recompensa”, embora a relação desta hipótese psicológica com sentimentos subjetivos no homem seja incerta. Corroborando com essa visão algumas drogas de uso abusivo, como a cocaína e a anfetamina atuam quimicamente para aumentar a transmissão noradrenérgica, possivelmente representando a versão humana da auto estima.
Estado de Vigília
Várias linhas de evidência sugerem que a ativação das vias noradrenégicas pode produzir consciência comportamental. Uma é aquela das drogas semelhantes à anfetamina, que atuam liberando as catecolaminas no cérebro, aumentam a vigília, a vigilância e a atividade explorada.
Os estímulos de um tipo não-familiar ou ameaçador excitam esses neurônios noradrenérgicos muito mais eficazmente do que os estímulos familiares, além disso existe uma relação íntima entre o humor e o estado de consciência.
Regulação da pressão sangüínea
A compreensão de que as sinapses noradrenérgicas centrais e também as periféricas na regulação da pressão sangüínea decorre da investigação dos mecanismos de ação de drogas hipotensoras como a clonidina e a metildopa, ambas causavam a diminuição na descarga de nervos simpáticos que emergem do sistema nervoso central. Foi demonstrado que elas causam hipotensão acentuada, quando injetadas localmente no centros vasomoteres ou no quarto ventrículo, quantidades muito menores do que a dose necessária quando as drogas são administradas sistemicamente. A noradrenalina nos vasos motores tem efeito similar. Estudos farmacológicos com agonistas e antagonistas mostram que essas respostas são devidas à ativação de alfa-adrenorreceptores, que, com base nos estudos da lesão, parecem estar localizados pós-sinapticamente. As sinapses noradrenérgicas no bulbo provalvelmente formam parte da via reflexa barorreceptora, pois a estimulação ou o antagonismos alfa2-adrenorreceptores nesta parte do cérebro têm sido um efeito poderoso na atividade dos reflexos barorreceptores, a clonidina aumenta acentuadamente a bradicardia e a hipotensão que ocorrem em resposta à distensão mecânica do seio carotídeo, e as drogas bloqueadoras aos alfa-adrenorreceptores tem o efeito oposto.
A transmissão noradrenérgica não forma realmente uma ligação essencial na via reflexa barorreceptora, porém os neurônios noradrenérgicos reguladores influenciam intensamente a atividade do reflexo. Esses neurônios reguladores provalvemente originam-se na ponte e no bulbo; uma tipo similar de regulação também ocorre na medula espinal. Tem sido sugerido que esses neurônios reguladores podem liberar adrenalina, ao invés de noradrenalina. Algumas células que contêm catecolamina no tronco cerebral encerram PNMT ( a enzima que converte noradrenalina a adrenalina), e a inibição desta enzima parece impedir a regulação normal do reflexo barroceptor.
Dopamina no SNC
A dopamina é um neurtransmissor e também pode ser o precursor da noradrenalina. Ela é degradada de maneira similar à noradrenalina, dando origem principalmente as DOPAC (ácido diidroxifenilacético) e HVA (ácido homovanílico), que são excretados na urina.
Existem três vias dopaminérgicas principais:
1. Via nigrostriatal, importante no controle motor,
2. Vias mesolímbicas, seguindo desde grupos de células no mesencéfalo até partes do sistema límbico, especialmente o nucleus accumbens,
3. Neurônios túbero-infundibulares seguindo desde o hipotálamo até a glândula hipófise, cujas secreções eles regulam.
Existem duas famílias principais de receptores de dopamina, D1 e D2, associados, respectivamente, à estimulação e inibição da adenil-ciclase. Eles são, além disso, divididos em subtipos. A maioria das funções conhecidas da dopamina parecem ser mediadas por receptores da família D2.
Um membro da família D2 o receptorD4, mostra acentuado polimorfismo em seres humanos, podendo estar implicado na esquizofrenia.
A doença de Parkinson está associada com uma deficiencia nos neurônios dopaminérgicos nigrostriatais.
Os efeitos comportamentais de um excesso de atividade da dopamina consistem em padrões comportamentais estereotipados, podendo ser produzidos por agentes libertadores da dopamina (por exemplo, anfetamina) e agonistas da dopamina (por exemplo, apomorfina).
Excessiva atividade da dopamina tem sido implicada na esquizofrenia, porém a evidência é equívoca.
A liberação de hormônio da glândula hipófise anterior é regulada pela dopamina, especialmente a liberação de prolactina (inibida) e a liberação do hormônio do crescimento (estimulada).
A dopamina atua sobre a zona de deflagração do quimiorreceptor, causando náusea e vômito.
Hidroxitriptamina no SNC
Os processos de síntese, armazenamento, liberação, recaptação e degradação da 5-HT no cérebro são muito similares aos eventos na periferia.
A disponibilidade do tripotofano é o principal fator para regular a síntese.
A excreção urinária de 5-HIAA proporciona uma medida da renovação de 5-HT.
Os neurônios de 5-HT estão concentrados nos núcleos da rafe da linha média na ponte e no bulbo, projetando-se difusamente para o córtex, sistema límbico, hipotalâmico e medula espinal, semelhante às projeções noradrenérgicas.
As funções associadas com as vias de 5-HT incluem
– várias respostas comportamentais (por exemplo, comportamento alucinatório, “tremores de cão molhado”);
– comportamento de alimentação;
– comportamento do humor e da emoção;
– controle do sono e vigília;
– controle das vias sensitivas, inclusive nocicepção;
– controle da temperatura corporal;
– vômitos.
5-HT pode exercer efeitos inibitórios ou excitatórios em neurônios individuais, agindo pré- ou pós-sinapticamente.
Os principais subtipos de receptor no SNC são: 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1D, 5-HT 2, 5-HT 3. Associações de funções comportamentais e fisiológicas com esses receptores foram parcialmente realizadas.
Acetilcolina no SNC
A síntese, armazenamento e liberação da acetilcolina no SNC são essencialmente os mesmos que na periferia.
A Ach é amplamente distribuída no SNC, sendo vias importantes:
– núcleos basais do prosencéfalo (magnocelulares), que enviam uma projeção difusa para a maioria das estruturas do prosencéfalo
– projeção septo-hipocampal
– interneurônios curtos no estriado e nucleos accumbens
– via inibitória recorrente a partir de motoneurônios da medula.
Determinadas doenças neurodegenerativas, especialmente a demência e o parkinsonismo, estão associadas a anormalidades nas vias colinérgicas.
Tanto receptores nicotínicos quanto muscarínicos da Ach ocorrem no SNC. Os primeiros medeiam os efeitos centrais da nicotina. A via recorrente do motoneurônio inibitório (Renshaw) é o único exemplo conhecido de transmissão mediada pelos receptores nicotínicos.’
É relatado que as drogas anticolinesterásicas de ação central (por exemplo, fisostigmina) e os agonistas muscarínicos (por exemplo, arecolina) melhoram o desempenho na memória recente, embora sua utilidade clínica não seja comprovada.
Os antagonistas muscarínicos (por exemplo, hioscina) causam amnésia.
A acetilcolinesterase liberada pelos neurônios pode ter efeitos funcionais distintos da transmissão colinérgica.
Aminoácidos exitatórios
Os EAA, ou seja, glutamato, aspartato e, possivelmente, homocisteato, são os principais transmissores excitatórios rápidos no SNC.
O glutamato é formado principalmente a partir do alfa-oxoglutamato, intermediário do ciclo de Krebs, pela ação da GABA-aminotransferase.
Existem três principais subtipos de receptor de EAA:
– NMDA
– AMPA/cainato
– metabotrópico.
Os receptores de NMDA e AMPA/cainato estão diretamente acoplados a canais de cátions; os receptores metabotrópicos atuam através de segundos mensageiros intracelulares.
Os canas controlados pelos receptores de NMDA são altamente permeáveis ao CA e são bloqueados pelo Mg.
Os receptores de AMPA/cainato estão envolvidos na transmissão excitatória rápida; os receptores de NMDA medeiam respostas excitatórias mais lentas e, através do seu efeito no controle da entrada de CA, desempenham um papel mais complexo no controle da plasticidade sináptica (por exemplo, potencialização a longo prazo).
Os antagonistas competitivos do receptor de NMDA incluem AP5 e CPP; o canal de íons operado pelo NMDA é bloqueado pela dizocilpina, e também pelas drogas psicotomiméticas, cetamina e fenciclidina.
CNQX é um antagonista com alguma seletividade pelo antagonismo ao receptor AMPA/cainato.
Os receptores de NMDA necessitam de glicina como um agonista, além de glutamato; o 7-cloro-cinurenato bloqueia esta ação da glicina.
A entrada excessiva de CA produzida pela ativação do receptor de NMDA pode resultar em morte celular excitotocxicidade.
Os antagonistas do receptor de EAA têm ainda que ser desenvolvidos para o uso clínico, porém as expectativas são grandes.
Aminoácidos inibitórios: GABA e glicina
GABA é o principal transmissor inibitório no cérebro.
Está presente uniformemente em todo o cérebro; existe muito pouco nos tecidos periféricos.
O GABA é formado a partir do glutamato, pela ação da GAD (descarboxilase do ácido glutâmico). É removido principalmente pela recitação, mas também pela desaminação, e catalisado pela GABA-transaminase.
Existem dois tipos de receptor GABA: GABAa e GABAb.
Os receptores GABAa que ocorrem principalmente pós-sinapticamente, estão diretamente acoplados aos canais de cloreto, cuja abertura reduz a excitabilidade da membrana. O muscimol é antagonista GABAa específico, e o convulsivamente bicuculina é um antagonista.
Outras drogas que interagem com os receptores GABAa e os canais incluem tranqüilizantes benzodiazepínicos, que atuam em um local de ligação acessório para facilitar a ação do GABA, e convulsivantes como a picrotoxina, que bloqueiam o canal de ânions.
Os receptores GABAb são principalmente responsáveis pela inibição pré-sinaptica, e atuam através dos segundos mensageiros. Baclofen é um agonista do receptor GABAb e o faclofen, um antagonista.
A glicina é um transmissor inibitório principalmente na medula espinal, agindo no seu próprio receptor que lembra funcionalmente o receptor GABAa.
A droga convulsivante estricnina é um agonista competitivo da glicina. A toxina tetânica atua principalmente pela interferência com a liberação da glicina.
Histamina
A histamina vem sendo discutida com um possível neurotransmissor há muitos anos, e a evidência que apóia esta fato é agora bem forte. Ela está presente no cérebro em quantidades muito menores do que em outros tecidos, como a pele e os pulmões, e muito do conteúdo cerebral de histamina é devido mais aos mastócitos do que aos neurônios.
O armazenamento vesicular de histamina nos neurônios e a liberação cálcio-dependente evocada pela estimulação elétrica foram demonstrados. Os receptores de histamina estão amplamente distribuídos no cérebro.
A enzima biossintética histidina descarboxilase está presente sobretudo nos neurônios, e é provavelmente melhor marcador do que a própria histamina, porque os matócitos, cujo estoque de histamina modifica-se muito mais lentamente do que o dos neurônios, possuem relativamente pouca histidina-descarboxilase.
Anatomicamente, os neurônios que contêm histamina originam-se sobretudo de uma pequena região do hipotálamo, e seus axônios seguem no feixe medial do prosencéfalo para grandes áreas do córtex cerebral e do mesencéfalo. A estimulação do prosencéfalo medial produz uma resposta inibitória nos neurônios corticais e hipocampais, a qual é parcialmente bloqueada pela metiamida, um antagonista do receptor-H2.
Aplicada ionoforeticamente aos neurônios centrais, a histamina produz efeitos excitatórios ou inibitórios. Na maioria dos casos, os efeitos excitatórios são bloqueados pelos antagonistas H1, e os efeitos inibitórios pelos antagonistas H2. Os receptores H1 estão bioquimicamente acoplados à fosfolipase C e à hidrólise de fosfolipídios, enquanto os receptores H2 atuam através da adenil-ciclase e geração de AMPc. Um terceiro tipo de receptor, H3, é muito menos compreendido, porém pode funcionar principalmente como um receptor inibitório pré-sinaptico.
Embora muitos agonistas e antagonistas seletivos dos vários subtipos de receptor de histamina sejam conhecidos, os efeitos desses agentes na função do sistema nervoso central são geralmente modestos. Embora haja muitas sugestões quanto à sua função, a histamina permanece como um pequeno ator no palco dos neurotransmissores.
Óxido Nítrico
Seu significado como mediador químico importante no sistema nervoso tornou-se aparente apenas em 1988, e demanda um reajustamento considerável de nossas visões sobre neurotransmissão e neuromodulação . Os neurônios devem possuir maquinária para sintetizar e armazenar a substância; que esta deve ser liberada dos neurônios por exocitose e interagir com os receptores específicos de membrana; e que deve haver mecanismos para sua inativação não se explicam ao óxido nítrico.
A evidência do óxido nítrico como mediador decorre principalmente: da distribuição ampla nos neurônios da óxido nítrico-sintase (ONS), a enzima que produz NO a partir da arginina, e a correspôndencia desta distribuição com aquela da guanilato-ciclase solúvel, a enzima-alvo em que o NO atua dos estudos que mostram que a inibição da O N S tem efeitos marcantes do até o momento sobre o monóxido de carbono, porém as paralelas parecem estar próximas. A distribuição da enzima geradora de CO, heme-oxigenase, difere daquela da O N S, ma também corresponde muito àquela da guanilato-ciclase.
A forma constitutiva da O N S está confirmada principalmente a dois tipos de células, ou seja, células endoteliais vasculares e neurônios tanto periféricos quanto centrais. Dentro do cérebro, ela é particularmente abundante no cerebelo e no hipocampo. A ativação da O N S ocorre em resposta a uma elevação na concentração intracelular de cálcio, através da mediação da proteína de ligação do cálcio, a calmodulina. No NO é produzido dentro de segundos e escapa rapidamente do neurônio por difusão. Não existe armazenamento nem mecanismo de liberação especializado. Ele pode agir quer dentro do neurônio, quer em neurônios vizinhos ou nas células gliais.
Existe boa evidência de que ele está envolvido em vários tipos de plasticidade sináptica, especialmente potencialização a longo prazo (PLP) e depressão a longo prazo (DLP).
O papel do monóxido de carbono como mediador no SNC é menos bem definido, porém a enzima sintética, heme-oxigenase está amplamente a guanilato-ciclase solúvel, podendo ter um papel fisiológico.
Sem dúvida, funções adicionais no NO e do CO no cérebro serão logo identificadas, e espera-se que abordagens terapêuticas recentes surjam a partir da formação de alvos nas diferentes etapas nas vias sintéticas e de transdução do sinal para esses mediadores surpreendentes. Devemos resistir ao ponderoso capricho de muitos trocadilhos “NO”, porém isto deve valer a pena.
A Classificação das Drogas Psicotrópicas
As drogas psicotrópicas são definidas como aquelas que afetam o humor e comportamento. São extremamente complexas, chegar a uma classificação satisfatória dos efeitos das drogas está longe de ser racional, e nenhuma base única para classificação foi considerada adequada. Assim a classificação em bases químicas, que produz categorias como benzoazepínicos, butirofenomas etc., não proporcionam muita orientação para os efeitos farmacológicos. Outra possibilidade é de adotar uma classificação empírica baseada no uso clínico e dividir as drogas em categorias como agentes anti-depressivos, antipsicóticos etc., mas isto tem a desvantagem de que o uso clínico, ou seu uso pode ter mudado ou ter sido substituído de acordo com a conduta clínica. A anfetamina, por exemplo, uma droga com efeitos bem caracterizados no humor e no comportamento, teve uma história clínica extremamente diversificada e teria sido dispensada, revivida e reclassificada muitas vezes se uma classificação paramente clínica tivesse sido adotada.
Como nenhuma base isolada para classificação de drogas psicotrópicas é satisfatória, autoridades diferentes tendem a oferecer uma variedade de esquemas híbridos, em geral incompatíveis, prestando-se indubitavelmente a alguma confusão.
A classificação seguinte está baseada nas sugestões da Organização Mundial de Saúde em 1967; embora não seja perfeita, fornece uma base útil para o material apresentado posteriormente.
Sedativos ansiolíticos
Sinônimos: hipnóticos, sedativos, tranqüilizantes menores
Definições: drogas que causam sono e reduzem a ansiedade
Exemplos : Barbitúricos, benzoadiazepínicos e etanol.
Drogas antipsicóticas
Sinônimos: drogas neurolépticas, * drogas antiesquizofrênias que são eficazes no alívio dos sintomas da doença esquizofrênica.
Exemplos: fenotiazinas e butirofenomas
Drogas antidepressivas
Sinônimos: timolépticos *
Definição: drogas que aliviam os sintomas da doença depressiva
Exemplos: inibidores da monoamina-oxidase e antidepressivos tricíclicos.
Estimulantes psicomotores
Sinônimo: Psicoestimulantes
Definição: drogas que causam vigília e euforia
Exemplos: anfetamina, cocaína e cafeína.
Drogas alucinógenas
Sinônimo: drogas psicodrópicas sépticas, agentes psicomotores
Definição: drogas que causam distúrbio da percepção e do comportamento de maneira que não seja simplesmente caracterizado como efeitos sedativos
Exemplos: dietilamida do ácido lisérgico ( LSD ), mescalina e feniciclidina