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sexta-feira, julho 1, 2022

Os Inibidores de Bombas de Prótons e suas influências sobre a digestão, absorção e metabolismo de nutrientes

Os inibidores de bombas de prótons são bastante utilizados no tratamento de distúrbios relacionados à secreção ácida. Pelo seu próprio mecanismo de ação (inibição da secreção ácida do estômago) podem influenciar a digestão, absorção e metabolismo de diversos nutrientes que necessitam da acidez gástrica para esses processos. A deficiência de nutrientes e calorias pode ser conseqüência de diversos fatores inerentes ao tratamento do indivíduo, bem como de situações a que o paciente está exposto. O uso de drogas que influenciam tanto a ingestão de nutrientes como sua digestão, absorção e metabolismo pode ter como conseqüência a deficiência de um ou mais nutrientes. Esse trabalho apresenta uma revisão bibliográfica sobre a influência dos Inibidores de Bombas de Prótons sobre a digestão, absorção e metabolismo de alguns nutrientes, discutindo os mecanismos pelos quais estas drogas podem causar estas influências. Durante o tratamento com esses fármacos deve-se ter especial atenção ao consumo de determinados nutrientes para que deficiências não se desenvolvam. Tendo-se os devidos cuidados é possível fazer o tratamento com os IBP’s sem que se tenham prejuízos para o estado nutricional do paciente.

INTRODUÇÃO:
Os inibidores de bombas de prótons são bastante utilizados na prática clínica. Pelo seu próprio mecanismo de ação (inibição da secreção ácida do estômago) podem influenciar a digestão, absorção e metabolismo de diversos nutrientes que necessitam da acidez gástrica para esses processos.
Os distúrbios relativos à secreção gástrica como: refluxo gastresofágico, úlceras gástricas e duodenais, infecção por Helicobacter pylori, danos causados pelo uso de antiinflamatórios não esterioidais (AINE), síndrome de Zollinger-Ellison e sangramento do trato gastrintestinal alto levam à necessidade de tratamento com drogas que inibem a secreção de ácido pelas células parietais do estômago. Este tratamento, muitas vezes, é indispensável ao paciente e pode evitar e/ou corrigir outros distúrbios secundários como a perda de sangue no trato gastrintestinal aumentando o risco de desenvolvimento de anemia, diminuição da ingestão de alimentos, entre outros.
A terapia com diversos medicamentos, como é o caso dos antiinflamatórios não esterioidais, têm como conseqüência bastante freqüente o desenvolvimento de desequilíbrio ácido do trato gastrintestinal. Portanto, não raramente torna-se necessário o uso dos Inibidores de Bombas de Prótons para prevenir ou até mesmo corrigir esses distúrbios causados por outros medicamentos.
A desnutrição ocorre com grande freqüência em pacientes hospitalizados e mesmo naqueles em tratamento ambulatorial. A deficiência de nutrientes e calorias pode ser conseqüência de diversos fatores inerentes ao próprio tratamento do indivíduo, bem como de situações a que o paciente está exposto. No que tange ao tratamento, podemos citar como exemplo bastante freqüente, o uso de drogas que influenciam tanto a ingestão de nutrientes como sua digestão, absorção e metabolismo podendo ter como conseqüência a deficiência de um ou mais nutrientes.
É muito freqüente, principalmente no meio hospitalar, pacientes que apresentam diversas doenças concomitantemente. O tratamento dessas doenças exigirá o uso de diferentes drogas que deverão ser administradas em conjunto. Quando aumenta-se o número de medicamentos utilizados, aumenta-se paralelamente a chance do paciente apresentar efeitos colaterais relacionados ao uso desses medicamentos. Entre esses efeitos colaterais podemos citar a influencias sobre a digestão, absorção e metabolismo de nutrientes. Sendo assim, pacientes que estão em uso de grande número de medicamentos apresentam maior chance de desenvolverem deficiências nutricionais. Um dos grupos de medicamentos que pode causar essas influências e que, como já foi citado, é muito utilizado na prática clínica, são os inibidores de bombas de prótons.
Diante disso, torna-se necessário o estudo dessas possíveis influências para que se possa conhecer melhor os processos envolvidos e minimizar seus efeitos indesejáveis.

OBJETIVOS:
Esse trabalho tem como objetivo fazer uma revisão bibliográfica sobre a influência dos Inibidores de Bombas de Prótons sobre a digestão, absorção e metabolismo de alguns nutrientes, discutindo os mecanismos pelos quais estas drogas podem causar estas influências.

MÉTODO:
Para o desenvolvimento da revisão bibliográfica desse trabalho foram utilizados artigos trabalhos científicos indexados no Index Medicus ou Lilacs. A pesquisa desses artigos foi feita, em sua maioria, pela internet , priorizando aqueles publicados nos últimos dez anos. Os sites utilizados foram: http://scholar.google.com.br, www.scielo.com, e a coleta de artigos foi feita no período de maio a setembro/2007. Foram utilizados também livros para a elaboração do corpo da monografia. 
A elaboração da monografia foi realizada após leitura crítica das referências selecionadas e posterior organização das informações contidas nas mesmas.

REVISÃO BIBLIOGRÁFICA:
Quem são os Inibidores de bomba de Prótons:
Os inibidores de bombas de prótons (IBP’s) são drogas que têm como efeito o bloqueio da secreção ácida do estômago. Esse efeito é causado por ligações covalentes específicas entre os IBP’s e a enzima H+, K+-ATPase ou bombas de prótons presentes nas células parietais do estômagoi,ii,iii,iv. Essa enzima é responsável pela última etapa do processo de secreção ácida3, portanto, quando há inibição da mesma, por ligação de um inibidor, nesse caso os IBP’s, a produção de ácido é bloqueada.
Existem duas classes de inibidores de bombas de prótons: competitivos e covalentes. Apenas os IBP’s covalentes são utilizados clinicamente para o tratamento de distúrbios de secreção ácida1. Eles consistem nos substitutos do benzamidazol: omeprazol, lanzoprazol, rabeprazol, esomeprazol e pantoprazol1, v, pró-drogas que são ativadas por modificações em sua estrutura e então exercerem seu efeito de inibição das bombas de prótons1. Os IBP’s covalentes fazem ligações irreversíveis com a enzima H+, K(+)-ATPase e isso resulta no bloqueio da produção de ácido até que novas enzimas sejam sintetizadas1.
Inibidores de bombas de prótons são utilizados para o tratamento de distúrbios relacionados à secreção ácida do estômagovi como: alívio de sintomas e tratamento de distúrbios provocados por refluxo gastresofágico, úlceras gástricas e duodenais, erradicação de infecção por Helicobacter pylori, prevenção e tratamento de danos causados pelo uso de antiinflamatórios não esterioidais (AINE), controle de quadros de hipersecreção ácida como na síndrome de Zollinger-Ellison e tratamento de sangramento do trato gastrintestinal altovii . Segundo Martin et al, 2000viii, o primeiro inibidor de bombas de prótons lançado no Reino Unido foi o Omeprazol, em 1989, seguido pelo lanzoprazol, em 1989 e posteriormente o pantoprazol, em 19978.
Quando administrados por via oral, os IBP’s devem ser protegidos do ácido gástrico, portanto são disponibilizados em cápsulas contendo grânulos com revestimento entérico1,3. A cápsula externa atravessa o esôfago sem sofrer modificações e é dissolvida pelo ácido gástrico liberando os grânulos da pró-droga. Esses grânulos somente são dissolvidos em pH superior a 6, permitindo que a drogas só seja liberada no duodeno, onde será absorvida1.
Uso dos IBP’s: 
O desenvolvimento de úlceras pépticas são conseqüências da perda da situação de equilíbrio que, em condições normais, se faz através de mecanismos fisiológicos que controlam a função da mucosa gástrica (produção de suco gástrico) e sua constante reparaçãoix.
Desde o início dos anos oitenta, têm se produzido importantes conhecimentos da etiopatogenia das úlceras pépticas, levando a conclusão de que, atualmente, as causas mais freqüentes relacionadas com a etiologia das úlceras são as infecções por H. pylori e o consumo dos antiinflamatórios não esterioidais, incluindo a aspirina9.
Segundo Lanas e colx, bastantes estudos e meta-análises têm demonstrado que os fármacos mais eficazes e mais comumente utilizados na prevenção e toxidade causadas pelo uso de antiinflamatórios não esterioidais são os inibidores de bombas de prótons. 
O tratamento mais utilizado na erradicação da infecção por H. pylori consiste na administração de um IBP associado com antibioticoterapia 5,9.
Os IBP’s são os fármacos mais eficazes no tratamento de diversos processos gastrintestinais como refluxo gastresofágico, úlceras gastroduodenais, síndrome de Zollinger-Ellison e na prevenção de lesões gástricas causadas pelo uso de antiinflamatórios não esterioidais, existindo diferenças relevantes entre os diferentes IBP’s 5.
Os IBP mostram-se mais eficientes também no tratamento de úlceras gastroduodenais, quando comparados à Cimetidina e Ranitidinaxi.
Alterações na absorção, digestão e metabolismo de nutrientes pelo uso de Inibidores de bomba de prótons:
A via preferencial de administração de medicamentos, inclusive os IBP’s, é a via oral. Isso se justifica, entre outras razões, pela comodidade e segurança dessa viaxii.
As interações fármaco-nutriente podem ocorrer antes ou durante a absorção no trato gastrintestinal, durante a distribuição e armazenamento nos tecidos, no processo de biotransformação ou mesmo durante a excreção de um ou ambos (fármaco e/ou nutriente)12. 
Diversas substâncias endógenas, bem como substâncias químicas estranhas, tais como fármacos, poluentes ambientais e carcinógenos são metabolizados pelo sistema de catálise do metabolismo oxidativo, dependente do citocromo P45012, como é o caso dos IBP’s. Segundo Roe, citado por Moura e Reyes 12, provavelmente a quantidade de proteína na dieta é o fator alimentar mais importante no metabolismo de compostos ativos. Uma alimentação com baixo teor de proteínas e elevado teor de carboidratos aumenta a velocidade do metabolismo do fármaco. Isso se explica pela capacidade de influência da proteína e de outros nutrientes sobre a atividade enzimática do citocromo P450 microssomal hepático do homem. Dessa forma, a meia-vida plasmática de diversos fármacos pode ser alterada em função dos nutrientes presentes na dieta, aumentando ou reduzindo a atuação desse importante sistema enzimático12.
Além de alterações na digestão, absorção e metabolismo de nutrientes, o uso de diversos fármacos tem como efeitos adversos alterações do apetite e do estado nutricional12 e a combinação de vários medicamentos pode acentuar esses efeitos indesejáveis.
Os medicamentos que tem como efeito desejado o aumento do pH gástrico como: antiácidos, antagonistas dos receptores de histamina H2 e os inibidores de bombas de prótons podem diminuir a absorção de nutrientes. Algumas das interações que levam a depleção de nutrientes estão relacionadas na tabela 1.
Há referências de que os antiácidos – hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio e trisilicato de magnésio, levam a perda de lipídios, folacina, potássio, cálcio e fósforo, tendo como mecanismo de efeito o aumento do pH gástrico, modificação da solubilidade, formação de complexos e diminuição de absorção xiii.
Apesar dos inibidores de bombas de prótons fazerem parte de um grupo de drogas que exercem efeito similar no organismo, existem algumas diferenças entre eles. A absorção do Omeprazol, IBP mais antigo e mais comumente utilizado, pode ser comprometida pela alimentação, já o Pantoprazol, IBP mais recente e com custo mais elevado, não tem sua absorção afetada pela alimentação nem pelo uso de antiácidosxiv, xv. É possível que a variação na absorção dos IBP possa ser um fator responsável, em alguns casos, pela ausência de resposta adequada ao Omeprazol e a obtenção de reposta com Pantoprazol9.

O Pantoprazol também apresenta menor potencial de interação metabólica com outros fármacos quando comparado ao Omeprazol, não parece haver interações farmacológicas detectadas com nenhum outro medicamento comumente prescrito. Essa característica é uma vantagem terapêutica do Pantoprazol, principalmente em pacientes que fazem uso de vários medicamentos para tratamento de diferentes doenças concomitante ao tratamento de supressão da secreção gástrica9.
Em pesquisa realizada por Benini e col, foi estudado o esvaziamento gástrico de uma refeição sólida de 800Kcal fornecidas por 15% de proteínas, 45% de lipídios e 40% de carboidratos. Foram avaliados 21 indivíduos saudáveis em dois momentos: antes e após 4 dias de tratamento com Omeprazol 40mg. Esse estudo mostrou que o Omeprazol retardou o esvaziamento gástrico da dieta descritaxvii. Esse efeito do medicamento pode levar a diminuição do consumo alimentar por aumento da saciedade induzida pelo maior tempo de esvaziamento gástrico.
Proesmans & Boeckxviii demonstraram que o uso do Omeprazol diminui a perda de gordura nas fezes de pacientes portadores de fibrose cística em uso de altas doses de enzimas pancreáticas. Esses autores avaliaram a quantidade de gordura residual nas fezes dos pacientes em uso de altas doses de enzimas pancreáticas com e sem o uso do inibidor de bomba de prótons (Omeprazol). Durante o tratamento com o Omeprazol, a média de perda de gordura nas fezes (g de gordura/dia) diminuiu de 13g para 5,5g (p < 0,01), demonstrando o efeito positivo do Omeprazol tanto na digestão como na absorção de gordura por pacientes portadores de fibrose cística em uso de enzimas pancreáticas18.

BP’s e Vitamina A
Os carotenóides são compostos presentes na dieta que exibem atividade de Vitamina A nos tecidos animais e estão associados com a prevenção de doenças pela sua ação antioxidante, estimulação do sistema imune e inibição de processos carcinogênicosxix. Tanto suas funções nutricionais como ações biológicas podem ser moduladas por fatores que afetam sua biodisponibilidade, mais precisamente a absorção pela mucosa intestinal e a conversão enzimática da pro-vitamina A em vitamina A nos tecidos19. A absorção intestinal do ß-caroteno é amplamente dependente da digestão de gorduras, especialmente da formação de micelas mistas19.
Em Pesquisa sobre o Estado Nutricional, realizada em Boston entre 1981 e 1984xx, os valores médios de carotenóides séricos em homens e mulheres eram menores naqueles que apresentavam atrofia gástrica acentuada, uma condição na qual pouco ou nenhum ácido é secretado pelo estômago.
Tang e colxxi realizaram um estudo sobre as influências da acidez gástrica sobre a resposta sanguínea a uma única dose de 120mg de ß-caroteno em humanos. Foram investigados 12 indivíduos normais (5 do sexo masculino e 7 do sexo feminino), com idade entre 23 e 68 anos. Omeprazol foi utilizado para a obtenção de pH gástrico maior que 4,5. Os resultados desse estudo demonstraram que, 24 horas após a administração do ß-caroteno, a área abaixo da curva de resposta sanguínea ao ß-caroteno foi significativamente menor em indivíduos que receberam Omeprazol do que os controles. Os autores demonstram que essa variação na resposta a dose de ß-caroteno está exclusivamente relacionada à manipulação da secreção gástrica21.
Grolier e col19, não encontraram diferença significativa no estoque hepático de a-caroteno, ß-caroteno e vitamina A em ratos tratados com Omeprazol.

IBP’s e Folato
Tanto o folato quanto o ácido fólico são formas de vitamina B, hidrossolúveis. O folato é encontrado naturalmente nos alimentos e o ácido fólico é a forma sintética dessa vitaminaxxii. 
O folato age como coenzima em várias reações de transferência de carbono para a biossíntese de nucleotídeos essenciais para síntese de DNA e RNA.xxiii.
A deficiência tanto do folato quanto da cianocobalamina (vitamina B12) produz efeitos clínicos semelhantes como anemia megaloblástica ou macrocítica22, 23. Embora o folato seja amplamente distribuído entre os alimentos, sua deficiência não é tão rara. Acrescentando-se ainda o fato de que muitos medicamentos de uso comum podem causar a depleção dessa vitamina. Lesões de mucosas, defeitos no tubo neural ou, mais recentemente, hiperomocisteinemia com danos vasculares, são bem conhecidos como conseqüência da deficiência em folato23. Segundo Stanger e colaboradoresxxiv, a deficiência de folato é considerada a causa mais comum de hiperomocisteinemia.
A absorção ótima do ácido fólico no intestino delgado se dá em pH de 5,5 a 6. Um aumento no pH intestinal relacionado ao uso de inibidores de bomba de prótons poderia, em teoria, reduzir a absorção do ácido fólico. No entanto, dados preliminares indicam que o uso de inibidores de bomba de prótons por vários anos não causa deficiência de folato. Recomenda-se manter a ingestão dietética recomendada de ácido fólico em pacientes em uso de IBP’s22. 
Camilo e colaboradoresxxv realizaram um estudo sobre a utilização pelo hospedeiro do folato produzido pela microbiota intestinal. Foram avaliados indivíduos com atrofia gástrica e indivíduos saudáveis, antes e após administração de Omeprazol. Como resultados tiveram: a associação entre o aumento do pH e da microbiota intestinal com o uso do Omeprazol e a presença de atrofia gástrica, maiores quantidades de metabólitos do folato na urina dos indivíduos tratados com omeprazol bem como aqueles que apresentavam atrofia gástrica. A partir desses resultados os autores puderam concluir que: 1) Um pequeno aumento no crescimento bacteriano causado pela atrofia gástrica e pela administração de Omeprazol está associado à síntese de folato no lúmem do intestino delgado; 2) esse folato é absorvido e utilizado pelo hospedeiro; 3) a contribuição desse estudo para os conhecimentos relativos ao estado nutricional relacionado ao folato ainda não é bem clara, ou seja, ainda não se tem clareza se esse folato contribui para a melhora do estado nutricional relativo a essa vitamina25.

IBP’s e Cianocobalamina (vitamina B12)
A cianocobalamina é uma vitamina hidrossolúvel produzida por certos microrganismos. Nos alimentos, está intimamente ligada à proteínas da dieta. No estômago, por ação do ácido clorídrico e da pepsina, a cianocobalamina é liberada da proteína dietética e então se liga à proteína R salivarxxvi. Após alterações da proteína R salivar por enzimas pancreáticas, a cianocobalamina se liga ao fator intrínseco formando um complexo resistente à proteólise26. Uma vez formado o complexo cianocobalamina-fator intrínseco no jejuno, ele segue intacto até o íleo distal onde se ligará a receptores específicos e é absorvido26.
A carência da vitamina B12 causa anemia e alterações hematológicas e neurológicas progressivas e fatais26, xxvii. Apenas na deficiência avançada da cianocobalamina, podem-se observar as anormalidades hematológicas, desta maneira, a contagem sangüínea total pode estar normal mesmo na ocorrência de deficiência da vitamina26. Anos de absorção inadequada são necessários para o esgotamento das reservas de B12 do organismo27.
O uso prolongado de Omeprazol pode resultar na deficiência de vitamina B12 por três possíveis mecanismos:
1) Na hipo ou acloridria, a ligação entre a cianocobalamina e a proteína da dieta pode não ser adequadamente desfeita, não liberando a vitamina para posteriores ligações à proteína R salivar e ao fator intrínseco26;
2) O tratamento prolongado com Omeprazol pode levar à diminuição da produção do fator intrínseco, mesmo que nenhum efeito sobre a secreção do fator intrínseco tenha sido observado após administração intravenosa de uma única dose de Omeprazol26;
3) Acloridria pode causar o hipercrescimento bacteriano no estômago que pode acelerar o desenvolvimento da deficiência da cianocobalamina por produção de análogos da vitamina B12 que competem pelos sítios de absorção com a cianocobalamina e pelo consumo da vitamina B12 pelas bactérias26.
Conforme dados obtidos pela Sociedade Germânica, Austríaca e Suíça de Homocisteinemia, algumas drogas como metformin, omeprazol, levodopa e ciclosporina A causam elevação nos níveis de homocisteína no plasma xxviii. Os resultados de um estudo realizado por Carmel e colaboradoresxxix demonstraram uma correlação negativa entre a concentração de homocisteína e a de cobalamina. Altos níveis de homocisteína podem ser causados pela deficiência de vitamina B1227.

IBP’s e Cálcio
O cálcio é o mineral mais abundante do corpo e 99% desse mineral são encontrados nos ossos e dentes. O osso é um tecido bastante dinâmico que, constantemente, está formando tecido novo por meio dos osteoblastos e ressorvendo (liberando cálcio do osso) por meio dos osteoclastos. Esse processo é conhecido como turnover (ciclo)xxx. O cálcio também tem funções em todo o organismo não se restringindo apenas aos ossos. Seu principal papel funcional é na regulação metabólica, na ativação da proteína quinase também tem grande importância na regulação da contração muscular, entre outras funções essenciais ao funcionamento do organismo.
A absorção do cálcio no intestino ocorre por duas vias, uma transcelular (absorção através das células intestinais) e paracelular (absorção entre as células intestinais). A proporção de cálcio absorvido pela via paracelular será determinada pela quantidade de cálcio solubilizado no lúmem intestinal, pela permeabilidade celular ao íon e pelo tempo que o quimo permanecerá em uma determinada região do intestino. A solubilidade do cálcio é função da forma química do sal de cálcio e do pH em uma dada região do intestino. A absorção do cálcio sofre uma possível influência do ácido gástrico. Os sais de cálcio são mais solúveis em pH ácido do que em neutro30.
A absorção de cálcio sob forma de carbonato de cálcio durante o jejum é dependente do pH gástrico XXXI. Sendo assim, como é bastante comum o uso concomitante de inibidores de bombas de prótons e carbonato de cálcio como suplemento de cálcio, pode-se esperar que ocorra má absorção desse mineral com grande frequência XXXII. Alguns pontos devem ser considerados quando se trata da interação cálcio-IBP’s:
1)Existe uma grande variabilidade do pH gástrico entre os pacientes que usam IBP’s (Omeprazol) XXXIII. Pacientes infectados por Helicobacter pylori em uso de IBP apresentam pH no corpo gástrico e no antrum mais elevado do que aqueles pacientes em uso de IBP e negativos para Helicobacter pylori. XXXIV.
2) A absorção do carbonato de cálcio presente nos alimentos independe do pH gástrico32. 
Pacientes que necessitam do uso de inibidores de bombas de prótons e de suplemento de cálcio sob forma de carbonato de cálcio devem ser aconselhados a fazer o uso do carbonato de cálcio junto com as refeições, em doses divididas ou deveriam atrasar o seu uso no horário da manhã para distanciar do horário de administração do IBP. Isso ajudaria a evitar uma possível má absorção do cálcio devida ao aumento do pH gástrico conseqüente da ação do IBP32.
Sikorski & Marcinowska-Suchowierska, 200732 realizaram um estudo com 29 pacientes portadores de esofagite erosiva com remissão da esofagite por uso de Omeprazol por 1 ano. Os autores acompanharam os pacientes nos 2 anos seguintes: 16 pacientes fizeram uso de 20 mg de Omeprazol por dia e 13 pacientes usaram 30 mg de cisaprida diariamente. Após os 3 anos de estudo, a medida de cálcio sérico dos grupos (omeprazol e cisaprida) não foi diferente e nem houve diferença entre essa medida no mesmo grupo quando se comparou os valores no inicio e no final do estudo.

Quatro pacientes abandonaram o estudo antes que esse fosse concluído.
Não houveram diferenças significativas entre os grupos e nem no mesmo grupo em tempos diferentes, considerou-se intervalo de confiança de 95%.
A ressorção de cálcio dos ossos depende da ação de bombas de prótons. Para que o cálcio seja liberado dos ossos é necessária a produção de ácido lático e ácido cítrico pelos osteoclastos. Esses ácidos solubilizam o cálcio que está sob forma de hidroxiapatita para sua forma livre. O transporte de prótons nos osteoclastos é mediado pela H+, K+-ATPase vacuolar que é diferente da bomba de prótons gástrica. Apesar dessa diferença, estudos in vitro demonstraram que o Omeprazol (inibidor de bombas de prótons) pode inibir a ressorção de cálcio dos ossos por inibição também das bombas de prótons vacuolares XXXV.
Mizunashi e colaboradores35 avaliaram o efeito do Omeprazol sobre a ressorção óssea. Foram avaliados pacientes que tinham história prévia de úlcera gástrica e recebiam doses de manutenção de bloqueadores de receptores de histamina H2. Ao inicio do estudo, cessou-se o uso de bloqueadores de H2 e iniciou-se o tratamento com Omeprazol no grupo teste e nenhum tratamento/medicamento no grupo controle. Ao avaliar a excreção urinária de hidroxiprolina e cálcio pode-se observar diminuição de seus níveis no grupo tratado com Omeprazol. Observou-se aumento nos parâmetros séricos PTH, fosfatase alcalina, osteocalcina e TRAP – tartrate-resistent acid phosphatase no grupo teste. No grupo controle não houveram alterações nos parâmetros avaliados. A discrepância entre TRAP sérica e excreção urinária de hidroxiprolina e cálcio no grupo teste está relacionada à supressão da ressorção óssea pelo Omeprazol que provavelmente altera a acidificação das lacunas de ressorção resultando na inativação da TRAP e outras enzimas lisossomais. Os resultados desse estudo sugerem a possibilidade de que inibidores específicos de bombas de prótons dos osteoclastos podem inibir mais efetivamente a ressorção óssea sendo útil no tratamento e prevenção de doenças ósseas35.

IBP’s e Ferro
O ferro é um metal bivalente encontrado sob diferentes formas nos alimentos. O ferro hemínico ou Fe-heme tem uma absorção relativamente independente da composição das refeições, é pouco afetado por fatores e/ou inibidores da alimentaçãoxxxvi. Em dietas mistas sua absorção pode chegar a 15 – 20%xxxvii. Em relação à absorção do ferro não heme, muitos fatores relacionados ao indivíduo e à dieta devem ser considerados. A solubilização dos sais de ferro e a manutenção do ferro na forma forrosa (Fe2+) são dependentes do ácido clorídrico presente nas secreções gástricas. Compostos redutores como, por exemplo, o ácido ascórbico, presentes no lúmen no momento da absorção do ferro não heme terão efeito positivo. Pacientes com acloridria podem desenvolver anemia por deficiência de ferro devido a menor capacidade de absorção do ferro não heme dos alimentos. De modo geral, 5 – 10% do ferro alimentar são absorvidos por indivíduos com estado nutricional adequado em relação a esse mineral36.
As conseqüências da deficiência de ferro incluem comprometimentos do desenvolvimento mental, apatia, irritabilidade, redução da capacidade de concentração, aprendizado e realização de trabalho físico. Indivíduos com deficiência de ferro também apresentam reduzida ativação do mecanismo de oxirredução mediado por átomos de metal causando reduzida percentagem de linfócitos T, reação positiva diminuída na pele por antígenos comuns e diminuição da atividade da enzima granulócito mieloperoxidase com a respectiva redução na capacidade antimicrobiana36.
Diversos autores concordam que a secreção ácida do estômago tem grande importância na absorção do ferro não heme presente na dietaxxxviii,xxxix,xl,xli,xlii,xliii. A anemia por deficiência de ferro é comum em pacientes que apresentam quadro de hipocloridria, bem como naquele submetidos à gastrectomia38. 
Os Inibidores de bomba de prótons, bem como outros medicamentos que têm como efeito a inibição da secreção ácida do estômago, podem levar às limitações na absorção de ferro não heme40.
Segundo Sulli e Ezzo, 200740, pacientes que apresentam deficiência de ferro e necessitam do uso de inibidores de bombas de prótons devem receber suplementação intravenosa de ferro.
Conceição e colaboradores41, estudaram o efeito da suplementação de ferro (1mg Fe/Kg de peso corporal) em ratos induzidos a hipocloridria pela administração de Omeprazol (40µmol/Kg/dia). O grupo experimental, composto por 40 ratos, recebeu Omeprazol e o grupo controle (20 ratos) recebeu placebo, ambos por 4 semanas. No final desse período, 10 animais de cada grupo foram sacrificados. Os demais animais do grupo controle continuaram recebendo o placebo por mais duas semanas. Os animais restantes do grupo experimental foram divididos em três grupos de dez animais cada. Um grupo recebeu apenas Omeprazol, os outros grupos receberam Omeprazol mais suplemento de ferro, sulfato ferroso (Fe2+) ou complexo ferro-peptídeo (Fe3+) por mais duas semanas. Após quatro semanas de tratamento, o grupo que recebeu Omeprazol apresentou aumento na transferrina sérica, diminuição dos níveis hepáticos de ferro e, apenas após seis semanas houve diminuição da hemoglobina nesse subgrupo. A suplementação de ferro iniciada na quinta semana preveniu a queda da hemoglobina, melhorou os níveis de transferrina, mas não levou ao aumento dos níveis hepáticos de ferro necessários para que esses retomassem seus valores normais. Os resultados desse estudo sugerem que a deficiência de ferro relacionada à hipocloridria poderia ser prevenida pela suplementação de ferro e que as duas formas de suplementação de ferro utilizadas no estudo foram igualmente eficientes.
Apesar de muitos autores apontarem a hipocloridria causada pelo uso de IBP’s como causa comum de deficiência de ferro, alguns estudos, que serão citados posteriormente, não encontraram correlação direta entre o uso dos IBP’s e a deficiência desse mineral.
Stewart e colaboradores, 199838 avaliaram os estoques de ferro e a ocorrência de anemia ferropriva em pacientes portadores da síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) em uso prolongado de medicamentos inibidores da secreção ácida do estômago. 109 pacientes portadores de ZES, sem prévia ressecção gástrica foram estudados. Todos os pacientes foram avaliados com relação ao controle de ácido e uso de agentes antisecretórios, determinação da extensão do tumor, avaliação de parâmetros hematológicos (Hematócritos, hemoglobina, VCM, CHCM e RDW) e determinação de parâmetros relacionados ao ferro sérico (ferro, ferritina, transferrina, razão ferro/transferrina). Os valores do controle de ácido de 4 semanas foram usados na determinação de presença ou não de hiposecreção ácida. Os resultados encontrados foram comparados com os resultados das avaliações hematológicas e de parâmetros séricos de ferro. Como resultados foram encontrados: 89 pacientes faziam uso de Omeprazol, 9 pacientes usavam antagonistas dos receptores de histamina H2 e 11 pacientes não faziam uso de nenhum medicamento para inibir a secreção ácida. O tempo médio de uso do omeprazol encontrado foi de 5,7 anos e o tempo médio de tratamento com drogas anti-secretórias de modo geral foi de 10,1 anos. A presença de hiposecreção ácida foi constatada em 45% dos pacientes. Não foi encontrada diferença significativa em nenhum dos parâmetros avaliados (hematológicos, parâmetros séricos de ferro, freqüência de deficiência de ferro) quando comparados pacientes que apresentaram ou não hiposecreção ácida, que faziam uso ou não do Omeprazol bem como o tempo de uso do Omeprazol ou tempo de tratamento com droga anti-secretória. A partir desses resultados os autores concluem que o tratamento com Omeprazol por 6 semanas ou o uso contínuo de qualquer droga anti-secretória não causou diminuição nos estoques corporais de ferro e nem deficiência desse mineral.
Golubov e colaboradores39 também concluíram ser improvável a associação do uso do Omeprazol com má-absorção significativa de ferro em pacientes normais. Mas, encontraram associação positiva entre o uso do Omeprazol e redução da absorção de ferro em estados patológicos associados ao aumento da absorção desse mineral como é o caso de pacientes que apresentam deficiência de ferro.
Sharma e colaboradores42 fizeram estudos de caso. Suas observações sustentam a probabilidade de que a acloridria acentuada, induzida pelo Omeprazol, pode de fato prejudicar a ótima absorção do ferro administrado por via oral em indivíduos que apresentam deficiência desse mineral. Isto os impediria de obter a quantidade adequada de ferro para que possam estabelecer um balanço positivo necessário à recuperação da anemia e reposição de seus estoques. Os autores citados analisaram os casos de dois pacientes que apresentavam anemia ferropriva resistente à terapia de reposição oral de ferro. A perda de sangue no trato gastrintestinal foi detectada como causa da anemia em ambos pacientes. O sangramento contínuo foi razoavelmente descartado como causa potencial para a persistência da anemia por avaliação clínica apropriada. Um fator comum entre os pacientes era de que ambos faziam uso crônico do Omeprazol. No paciente 1, foi realizado um teste de absorção de ferro: administraram-se três tabletes de sulfato ferroso (325mg cada) e checou-se o ferro sérico 0, 30, 60 e 120 minutos após sua administração. Os resultados deste teste sugeriram má-absorção de ferro. A terapia com o inibidor de bomba de próton foi interrompida. Inicialmente os valores de hemoglobina e VCM (volume corpuscular médio) eram de 10,2 g/dL e 76 respectivamente, após 6 meses de tratamento com sulfato ferroso + Omeprazol os valores eram de 9,9 g/dL e VCM de 76. Dois meses após a interrupção do uso do Omeprazol e o uso continuo de FeSO2 pôde-se observar melhora tanto nos níveis de hemoglobina quanto no VCM que eram de 11,5g/dL e 82, respectivamente.

Já para o paciente 2 não foi realizado teste de absorção de ferro por preferência do mesmo. Mas, após seis meses de terapia de reposição oral de ferro concomitante ao uso do Omeprazol, não houve resultados satisfatórios na recuperação da anemia, o valor de hemoglobina da paciente não ultrapassava 10g/dL com VCM de 80. Foi, então, interrompido o tratamento com Omeprazol. Após 2 meses, usando-se a mesma formulação e quantidade de ferro por via oral, a hemoglobina da paciente aumentou para 11,8g/dL e o VCM para 86. Esses autores sugerem que, após serem eliminadas outras causas, a interrupção do tratamento com inibidores de bombas de prótons pode ser a única intervenção capaz de permitir a resposta ao tratamento de reposição oral de ferro. Caso isto não seja possível, devido a grande necessidade do uso dos IBP’s, a opção seria a administração parenteral de ferro.


CONCLUSÃO:
Os IBP’s mostram-se mais eficientes, quando comparados à Cimetidina e Ranitidina, no tratamento de diversos distúrbios relacionados à secreção ácida do estômago. São, na prática, os fármacos mais comumente utilizados no tratamento dos distúrbios acima relacionados. Sendo amplamente utilizado tanto da erradicação da infecção por H. pylori como na prevenção e tratamento da toxicidade causada pelo uso de antiinflamatórios não esterioidais, causas mais freqüentes relacionadas com a etiologia das úlceras.
Dentre os inibidores de bombas de prótons disponíveis no mercado, o Omeprazol é o mais antigo, mais comumente utilizado e de menor custo.
A absorção do Omeprazol pode ser comprometida pela alimentação já o Patoprazol não tem sua absorção afetada pela alimentação nem pelo uso de antiácidos, isso pode ser um fator responsável pela ausência de resposta satisfatória ao tratamento com Omeprazol e obtenção dessa resposta com o uso do Pantoprazol. Outra vantagem terapêutica do Pantoprazol é o fato de ele apresentar menor potencial de interação metabólica com outros fármacos.
Sobre a digestão e absorção de lipídios, os IBP’s (Omeprazol) demonstraram ter efeito positivo para pacientes portadores de fibrose cística em uso de enzimas pancreáticas.
A diminuição da acidez gástrica (pH > 4,5) pelo uso de Omeprazol leva à diminuição da absorção de ß-caroteno. Valores séricos de carotenóides em homens e mulheres foram menores naqueles que apresentam diminuição da secreção ácida pelo estômago.
O uso de inibidores de bombas de prótons não causa deficiência de folato, mas, recomenda-se manter a ingestão dietética recomendada de ácido fólico durante o tratamento com esses medicamentos. Já com relação à vitamina B12, o uso prolongado de Omeprazol pode resultar em deficiência dessa vitamina.
Sobre o cálcio e os IBP’s temos as seguintes conclusões: o uso de carbonato de cálcio deve ser feito em horários distanciados da administração dos IBP’s, pois, sua absorção é dependente do pH gástrico. A absorção do carbonato de cálcio presente nos alimentos independe do pH gástrico, sendo assim, os IBP’s não influenciam a absorção dessa forma do cálcio presente nos alimentos. O Omeprazol pode inibir a ressorção de cálcio dos ossos por inibição das bombas de prótons vacuolares. Fazem-se necessários estudos que avaliem a efetividade de inibição de bombas de prótons dos osteoclastos, podendo inibir mais efetivamente a ressorção óssea sendo útil no tratamento e prevenção de doenças ósseas.
A influência dos IBP’s sobre a absorção do ferro é ainda controversa. Apesar de muitos autores concordarem que a inibição da secreção ácida está relacionada à diminuição da absorção do ferro, alguns estudos não encontram correlação direta entre o uso dos IBP’s e a deficiência desse mineral. A deficiência de ferro relacionada à hipocloridria pode ser prevenida pela suplementação de ferro. A interrupção do tratamento com inibidores de bombas de prótons é uma intervenção capaz de permitir a resposta ao tratamento de reposição oral de ferro, na impossibilidade dessa interrupção, recomenda-se a administração parenteral de ferro.
Os Inibidores de bombas de prótons são bastante eficientes na inibição da secreção ácida e influenciam a digestão, absorção e metabolismo de determinados nutrientes. Durante o tratamento com esses fármacos deve-se ter especial atenção ao consumo desses nutrientes para que deficiências não se desenvolvam. Tendo-se os devidos cuidados é possível fazer o tratamento com os IBP’s sem que se tenha prejuízos para o estado nutricional do paciente.

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